Nato a Sora, Frosinone nel 1901.
Comincia la carriera di attore teatrale nel 1923, presso la compagnia della Pavlova.
Nel 1933 forma una sua compagnia con la moglie, con cui riscuote notevole successo.
La sua vera vocazione però è il cinema, infatti, comincia a recitare nei film "borghesi" di Camerini Gli uomini che mascalzoni del 1932, Darò un milione (1935), Il conte Max (1937), Grandi magazzini (1939).
Nel 1940 realizza la sua prima regia, Rose scarlatte, a cui fanno seguito Maddalena, zero in condotta (1940), Teresa Venerdì (1941), Un garibaldino al convento (1942), I bambini ci guardano (1943).
Ma soltanto con Sciuscià (1946) la sua vena creativa matura imponendolo come uno dei maestri del neorealismo.
L'opera fondamentale fu Ladri di biciclette, realizzata nel 1948, che impose il cinema italiano all'attenzione mondiale. La collaborazione con Zavattini, dopo questa prima fortunata esperienza continua con Miracolo a Milano (1950), che riscuote un notevole successo di pubblico e di critica, mentre Umberto D. non viene accolto con lo stesso favore.
Continuò, nonostante l'impegno nella regia a recitare in opera di altri (Pane amore e fantasia, di Comencini, Il generale Della Rovere di Rossellini).
Nel 1960 realizza la regia della Ciociara, ma è con Ieri, oggi e domani (1963) che ritrova la sua vena migliore, che infatti vince l'Oscar, e con Matrimonio all'italiana (1964) una trasposizione della commedia di Eduardo De Filippo Filumena Marturano.
Dopo una crisi di ispirazione durata diversi anni, in cui realizza film di livello mediocre, ritorna al successo con la regia del Giardino dei Finzi-Contini, tratto dal romanzo di Giorgio Bassani, che gli valse l'Oscar nel 1972. Degni di menzione sono Lo chiameremo Andrea (1972), Una breve vacanza (1973), Il viaggio (1974), ispirato a una novella di Pirandello.
L'opera di De Sica è dominata da uno scoperto romanticismo che permea il reale connotandolo di toni dolci e sfumati.
Il regista si spegna a Parigi, il 13 novembre 1974, in seguito ad un intervento chirurgico.