Duchessa di Ferrara, per molto tempo fu considerata un personaggio corrotto e perverso della corte rinascimentale italiana. Fu accusata di colpe, dovute anche all'odio suscitato dai suoi familiari, che vennero ingrandite fino ad essere rese leggendarie, alimentando la polemica anticlericale del secolo precedente.
A dodici anni fu fatta fidanzare, per procura, con un nobile spagnolo, don Gaspare da Procida, ma l'unione fu sciolta dal padre, divenuto intanto il pontefice Alessandro VI, che la diede in moglie a Giovanni Sforza, signore di Pesaro. Ma già nel 1497, il Papa, alleatosi col re di Napoli, nemico degli Sforza annullò il matrimonio della figlia, dandola in sposa ad Alfonso d'Aragona, duca di Bisceglie. Dalla loro unione nacque un figlio, Rodrigo. Quando però, la politica di Alessandro VI subì un importante cambiamento, grazie anche all'appoggio concesso a Luigi XII di Francia per le sue pretese sul regno di Napoli, Alfonso temette per la propria vita e fuggì da Roma. Tornato poi per riunirsi alla moglie, dopo un anno fu ucciso, per ordine di Cesare Borgia.
Dopo aver trascorso un breve periodo a Nepi, Lucrezia tornò a Roma, esercitando a due riprese la reggenza per conto del padre. Quest'ultimo, allo scopo di rafforzare la signoria del figlio in Romagna, diede nuovamente Lucrezia in sposa, questa volta ad Alfonso d'Este, erede legittimo del ducato di Ferrara. Da Alfonso Lucrezia ebbe tre figli, tra cui il futuro cardinale Ippolito d'Este. Nel 1505, Alfonso diventò duca, ma già negli anni precedenti Lucrezia aveva ottenuto un posto di riguardo in quella corte, resa illustre dai più famosi personaggi della cultura e dell'arte italiana. Pietro Bembo le dedicò Gli Asolani , Ariosto celebrò le sue virtù in una stanza dell'Orlando Furioso e nelle Satire. Dopo la morte del padre e del fratello, un'altra tragedia turbò la sua breve e tormentata vita: l'uccisione di Ercole Strozzi, forse per mano del marito geloso.