Nacque a Torino, dove trascorse l'infanzia e l'adolescenza. Ancora studentessa, negli anni '40, fondò la rivista Il Dado, e fu introdotta alla poesia moderna dal suo professore di latino, Vincenzo Ciaffi. Dopo aver completato la traduzione di Marcel Proust, nel 1948, ultimò il suo primo libro di poesie, Le acque del sabato (1954). Da quel momento, la sua carriera è stata un susseguirsi di premi letterari. Sempre appassionata dalle vicende di Giovanna d'Arco, nel 1959, dopo la pubblicazione di Luna lombarda, Arnoldo Mondadori la mandò in Francia, perché potesse portare a termine il suo progetto, ma, nonostante avesse raccolto molto materiale nei mesi trascorsi all'estero, non realizzò il suo proposito.
Nel 1962, fece uscire una nuova raccolta di sue poesie, che vinse il premio Firenze. Da allora i libri della Spanziani sono usciti con una certa regolarità, ricevendo quasi sempre un riconoscimento letterario. Unità della memoria, del 1966, ricevette il premio Carducci; L'occhio del ciclone (1966), vinse sia il premio Cittadella, che quello Trieste; Transito con catene, del 1977, e Geometria del disordine, del 1981, il premio Viareggio, il premio italiano più prestigioso per la poesia.
Nel novembre del 1988, finalmente, Maria Lusia Spanziani ha pubblicato la sua opera Giovanna d'Arco, in cui, in 1392 versi, ha raccontato i trentuno giorni di "passione e inspiegabile furia" dell'eroina francese. Nel 1990, è stata inoltre nominata per il premio Nobel, e nel 1992 ha pubblicato due libri: Torri di vendetta, una raccolta di versi inediti, e Donne in poesia, in cui la scrittrice ha proposto venti interviste "parapsicologiche" con le grandi poetesse del Diciannovesimo e del Ventesimo secolo.
Ha viaggiato molto attraverso tutta l'Europa, vivendo sia a Milano che a Parigi. Attualmente risiede a Roma.